Известно, что старение оказывает глубокое воздействие на мозг человека, вызывая изменения в составе клеток и экспрессии генов, а также изменяя аспекты взаимодействия генов и факторов окружающей среды. Хотя прошлые исследования нейронауки выявили многие молекулярные изменения, связанные со старением, генетические факторы, связанные с возрастом и влияющие на конкретные популяции нейронов, остаются плохо изученными.
Недавние исследования на мухах, мышах, приматах и мозговой ткани человека с использованием одноклеточного или одноядерного РНК-секвенирования и генетических экспериментальных методов проливают новый свет на эти изменения, специфичные для типа клеток. Например, они раскрыли эффекты старения на глиальные клетки в мозге мыши и человека, связи между изменениями, специфичными для клеток, и модифицированными белками хроматина, а также влияние метилирования ДНК на старение различных тканей.
Исследователи из Калифорнийского университета (UC) в Сан-Диего и Института Солка недавно провели исследование, направленное на лучшее понимание того, как возраст и пол влияют на нейроны коры головного мозга человека на уровне отдельных клеток. Их результаты, опубликованные в Neuron , предлагают новое понимание того, как старение влияет на состав клеток, экспрессию генов и метилирование ДНК в разных типах клеток человеческого мозга, а также раскрывают различия между экспрессией генов и метилированием ДНК у женщин и мужчин.
«Измененная транскрипционная и эпигенетическая регуляция типов клеток мозга может способствовать когнитивным изменениям с возрастом», — пишут в своей статье Джо-Фан Чиен, Ханьцин Лю и их коллеги. «Используя одноядерное мультиомное метилирование ДНК и транскриптомное секвенирование (snmCT-seq) в лобной коре молодых взрослых и пожилых доноров, мы обнаружили широко распространенные возрастные и половые вариации в определенных типах нейронов».
Исследователи изучили нейроны префронтальной коры в посмертной ткани мозга молодых людей (в возрасте от 23 до 30 лет) и пожилых людей (в возрасте от 70 до 74 лет) обоих полов. Они проанализировали эти нейроны с помощью генетической техники, известной как одноядерное мультиомное ДНК-метиломное и транскриптомное секвенирование (snmCT-seq).
Команда собрала большой набор данных, содержащий профили для более чем 55 000 клеток, извлеченных из 11 доноров-людей. В то время как некоторые клеточные процессы оказались стабильными у всех людей, другие, по-видимому, различались в зависимости от возраста и пола человека.
«Доля нейронов, экспрессирующих ингибирующие SST (соматостин) и VIP (вазоактивный интестинальный полипептид), была снижена у пожилых доноров», — пишут Чиен, Лю и их коллеги. «Возбуждающие нейроны имели более глубокие возрастные изменения в экспрессии генов и метилировании ДНК, чем ингибирующие клетки».
«Сотни генов, участвующих в синаптической активности, включая EGR1, были менее выражены у пожилых людей. Гены, расположенные в субтеломерных регионах, увеличивали свою экспрессию с возрастом и коррелировали с уменьшением длины теломер».
Анализы, проведенные исследователями, показали, что экспрессия генов, вовлеченных в синаптическую функцию (т. е. поддерживающих связь между нейронами через синапсы), снижается с возрастом. Было обнаружено, что снижение регуляции этих генов сопровождается увеличением метилирования ДНК, эпигенетической модификации, которая влечет за собой добавление метильной группы к ДНК человека.
Исследователи также наблюдали заметные половые различия как в экспрессии генов, так и в метилировании ДНК. Хотя лобная кора мужчин и женщин-доноров содержала одинаковые типы клеток, они обнаружили, что некоторые гены были более выражены у мужчин (например, PDIA2), а гены были более выражены у женщин (например, РНК LINC01115).
Обычно самки подвергаются процессу, известному как инактивация X, который влечет за собой подавление одной из X-хромосом, чтобы выровнять экспрессию генов с экспрессией самцов (у которых есть только одна X-хромосома). Однако некоторые гены могут избежать этого подавления и быть выраженными обеими X-хромосомами самки.
Исследователи смогли идентифицировать паттерны метилирования ДНК, указывающие на гены, связанные с Х-хромосомой, которые избегают инактивации Х. Одним из таких генов является GEMIN8, который, как было обнаружено, активен в некоторых типах клеток, несмотря на общую инактивацию одной Х-хромосомы.
«Мы сопоставили специфичные для типа клеток половые различия в экспрессии генов и генах избегания инактивации Х-хромосомы», — пишут Цзянь, Лю и их коллеги.
В целом, это исследование проливает дополнительный свет на специфические эффекты возраста и пола на нейроны коры головного мозга человека. В будущем экспериментальные методы, используемые этими исследователями, могут быть использованы для анализа мозговых тканей, извлеченных из более широкого круга доноров женского и мужского пола разного возраста, поскольку это может помочь подтвердить их выводы и потенциально привести к новым интересным открытиям.
Мастер пера, обрабатывает новостную ленту.
